在美国食品药品监督管理局（FDA）、临床与实验室标准协会（CLSI）以及欧洲抗菌药物敏感性测试委员会（EUCAST）更新了针对肠杆菌科细菌的哌拉西林-他唑巴坦（TZP）体外敏感性检测解释标准（STIC）之后，近日美国抗菌药物敏感性测试委员会（USCAST）也审查了肠杆菌目细菌的TZP STIC，并给出了不同的STIC。相关文献已发表在《临床感染性疾病》（Clin Infect Dis）上，关注“感染医线”公众号，后台回复“USCAST TZP”下载全文。
基于对现有数据的审查，USCAST不建议对某些肠杆菌目细菌（具有中等至高可能性产生临床意义的AmpC酶的细菌，如阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和产气克雷伯氏菌）或对第三代头孢菌素不敏感（3GC-NS）的肠杆菌目细菌使用TZP STIC。与此同时，USCAST推荐对第三代头孢菌素敏感（3GC-S）的肠杆菌目细菌使用TZP敏感性折点值≤16/4 mg/L，但仅支持用于延长输注TZP方案治疗由这些病原体引起的感染患者。
USCAST肠杆菌目细菌药敏检测标准的建议
推荐1
USCAST不建议对由于可诱导的染色体ampC基因而具有中至高度可能性产生临床意义AmpC酶的肠杆菌目细菌使用TZP STIC。这一建议仅包括阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和产气克雷伯氏菌。
USCAST does not recommend TZP STIC for Enterobacterales with a moderate to high likelihood of clinically significant AmpC production due to an inducible chromosomal ampC gene. This recommendation includes E. cloacae, C. freundii, and K. aerogenesonly.
USCAST的建议基于对TZP在治疗过程中可能选择出具有临床意义的AmpC突变体的高风险的认识，以及TZP对这些突变体缺乏体外活性。他唑巴坦对大多数AmpC β-内酰胺酶的抑制效果不佳，而某些肠杆菌科细菌，如阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌和产气克雷伯氏菌，在用哌拉西林这种弱诱导剂治疗时，有很高的选择出非抑制性AmpC突变体的风险。
MERINO-2试验的初步结果也对USCAST的建议产生了影响，该试验比较了TZP和美罗培南治疗AmpC β-内酰胺酶产生的肠杆菌科细菌血流感染的效果。尽管两组在主要疗效结果上没有显著差异，但在肠杆菌目细菌有中等至高可能性产生临床意义AmpC的亚组中，TZP组的失败率更高，尽管这一差异不显著。
USCAST也考虑了真实世界的观察性研究，这些研究没有明确显示TZP相对于碳青霉烯类药物在治疗这些感染方面的失败率显著增加。但是，这些研究规模较小，可能受到指征混杂因素的影响，且包括了产生临床意义AmpC风险较低的肠杆菌科细菌种类，限制了它们的适用性。
推荐2
USCAST不建议对3GC-NS肠杆菌目细菌使用TZP的STIC。
USCAST does not recommend STIC for TZP against 3GC-NS Enterobacterales.
USCAST对哌拉西林/他唑巴坦（TZP）敏感性测试解释标准（STIC）的建议，基于对微生物学、临床前、计算机模拟和临床数据的全面审查。审查发现，对于3GC-NS（第三代头孢菌素非敏感）肠杆菌科细菌，目前批准的TZP剂量方案在药物动力学/药效学（PK/PD）上可能不足。特别是，尽管以50%哌拉西林fT＞MIC为目标的PK/PD研究支持了CLSI的STIC，但数据显示，对于MIC值较高的细菌，实现这一目标的概率低于90%。
USCAST特别关注了ECOFF（流行病学截止值）在确定TZP敏感性断点方面的局限性，因为头孢曲松非敏感和敏感（CRO-NS和CROS）菌株的TZP MIC值分布存在显著差异。此外，他唑巴坦的暴露量对于确定TZP的PK/PD特性至关重要，因为哌拉西林可被ESBLs水解。临床前模型显示，目前的TZP输注方案无法在MIC值范围内恢复对3GC-NS细菌的活性。
USCAST的建议还参考了MERINO试验的结果，该试验显示，与美罗培南相比，TZP治疗组的30天死亡率更高。尽管后续分析支持FDA、CLSI和EUCAST的TZP敏感性断点，但USCAST认为这些数据不足以支持≤8/4 mg/L的敏感性折点，原因包括初始分离株的可用性有限，以及TZP MIC值与结果之间的复杂关系。
尽管存在分歧，USCAST一致认为需要更多的PK/PD研究来更好地理解TZP对3GC-NS肠杆菌科细菌的作用，并确定确保哌拉西林活性的剂量方案。此外，USCAST强调了在治疗复杂尿路感染（cUTIs）等感染中评估TZP的潜在作用的重要性。PETERPEN试验的结果将为这一讨论提供更多信息。
图1. 2020—2022年美国医疗中心中哌拉西林-他唑巴坦对肠杆菌目细菌的活性
图2. 按头孢曲松敏感性分层：哌拉西林-他唑巴坦对美国医疗中心肠杆菌目细菌的活性（2020—2022年）
推荐3
USCAST推荐对没有由于可诱导的染色体AmpC基因而导致中至高度可能性产生临床意义AmpC酶的3GC-S肠杆菌目细菌使用TZP的STIC，当最小抑制浓度（MIC）值≤16/4 mg/L时为敏感，大于16/4 mg/L时为耐药。这一建议基于以延长输注方式（每6小时输注4.5g，持续3小时；或每8小时输注4.5g，持续4小时）给药的TZP剂量方案。
USCAST recommends that the STIC for TZP against 3GC-S Enterobacterales that do not have a moderate to high likelihood of clinically significant AmpC production due to an inducible chromosomal AmpC gene are susceptible at MIC values ≤16/4 and resistant at values >16/4 mg/L. This recommendation is based on TZP dosing regimens administered as an extendedinfusion (4.5 g infused over 3 hours every 6 hours or 4.5 g infused over 4 hours every 8 hours).
SENTRY抗菌药物监测项目的数据显示，超过95%的第三代头孢菌素敏感（3GC-S）肠杆菌科细菌的TZP MIC值在8/4 mg/L以下，支持了FDA、CLSI和EUCAST设定的敏感断点。然而，考虑到接近5%的CRO-S克雷伯菌TZP MIC值达到16/4 mg/L，USCAST建议将3GC-S肠杆菌科细菌的敏感断点设为≤16/4 mg/L，如果药物动力学上合理。
USCAST支持两种延长输注TZP方案，基于发表的目标达成分析结果，这些方案在实现50%哌拉西林fT＞MIC的概率上超过90%，适用于TZP MIC值在16 mg/L以下的病原体。此外，USCAST根据蒙特卡洛模拟研究推荐，对于估算肌酐清除率（CLCR）≥100 mL/min的患者，优先使用每6小时3小时输注4.5 g TZP的方案。
尽管USCAST反对针对3GC-S肠杆菌目细菌感染患者使用间歇输注TZP方案，因为该方案在模拟患者中实现50% fT＞MIC的概率低于90%，但指出如果机构发现使用延长输注TZP不可行，可采用8/4 mg/L作为敏感折点。此外，SENTRY项目数据显示，他唑巴坦的加入显著提高了哌拉西林的敏感率，强调了他唑巴坦在TZP折点考量中的重要性。
USCAST承认目前有关哌拉西林单独使用和与他唑巴坦联合使用对抗3GC-S肠杆菌目细菌的目标PK/PD的临床前数据有限，但有临床数据显示，对于接受50% fT＞MIC的哌拉西林和其他β-内酰胺类药物治疗的危重病人，更可能获得积极的临床结果。尽管数据存在缺口，USCAST仍基于对TZP经验性治疗的信念以及良好的管理实践，支持这些折点建议。最后，USCAST一致认为需要额外的临床前PK/PD研究，以评估哌拉西林和他唑巴坦的目标PK/PD，并据此确定确保哌拉西林对3GC-S肠杆菌目细菌活性的TZP剂量方案。
图3. 哌拉西林和哌拉西林-他唑巴坦对（A）北美医疗中心头孢曲松敏感的大肠杆菌（4867个分离株）和（B）头孢曲松敏感的肺炎克雷伯菌（2783个分离株）的活性（2007—2010年）
不同机构对肠杆菌目细菌的药敏检测标准
表1. 美国USCAST、FDA、CLSI以及欧洲EUCAST对哌拉西林-他唑巴坦针对肠杆菌目细菌的敏感性检测解释标准
缩写：3GC-NS，第三代头孢菌素非敏感；3GC-S，第三代头孢菌素敏感；S，敏感；I，中介；R，耐药；SDD，剂量依赖性敏感
表2. 各组织针对肠杆菌目细菌的哌拉西林-他唑巴坦敏感性检测解释标准的既往标准
▌参考文献：
Lodise TP, Bhavnani SM, Ambrose PG, Sader HS, Andes DR, Pogue JM. Piperacillin/tazobactam Susceptibility Test Interpretive Criteria for Enterobacterales: Recommendations from the United States Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Clin Infect Dis. Published online June 21, 2024. doi:10.1093/cid/ciae328
